Gesundheit

Biologen zeigen Innenleben der zellulären ‚Bestatter‘

Eine Zelle wichtigsten Aufgaben ist, zu brechen und recyceln Proteine, die nicht mehr benötigt werden oder die eine Gefährdung für die Zelle. Diese Aufgabe erfolgt durch eine zelluläre nanomachine der Proteasom genannt wird.

Wissenschaftler vom Scripps Research entschlüsselt, wie das Proteasom wandelt die Energie in mechanische Bewegung, die untangles und entfaltet die Proteine für Zerstörung. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Wissenschaft, die helfen könnte uns zu verstehen, wie das Proteasom, halten Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer-Krankheit in Schach.

„Das Proteasom ist wie die zelluläre Bestatter für Proteine, die nicht mehr benötigt werden oder eine Bedrohung für die Zell-Gesundheit“, sagt senior-Autor Gabriel Lander, PhD, associate professor am Scripps Research California campus. „Wie wir älter werden, unsere Proteasom, werden weniger effizient, was dazu führen kann, eine Vielzahl von Krankheiten.“

Lander ‚ s lab konzentriert sich auf die Visualisierung der inneren Abläufe des proteasoms über fünf Jahren. Viel von dieser Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Andreas Martin an der University of California, Berkeley, der war co-senior-Autor der Studie.

Das Proteasom nicht leicht seine Geheimnisse offenbaren und war eine große Herausforderung für biologische Ziel. Obwohl es eine der größten Maschinen in der Zelle, das Proteasom, ist dennoch sehr klein. „Stell dir vor, sah zu dem Mond und zu Lesen versucht, ein straßenschild platziert auf seiner Oberfläche-das ist der Maßstab, mit dem wir Fertigwerden“, sagt Lander. Um die Sache noch komplizierter, die Proteasom-Struktur ist sehr Komplex, mit einem motor und vielen beweglichen teilen.

Die Forscher waren in der Lage zu visualisieren, die Proteasom-Innenleben durch eine strukturelle Methode namens “ cryo-Elektronenmikroskopie (cryo-EM). Diese Technologie friert biologische komplexe in der Mitte der Bewegung, sodass die Wissenschaftler zu sehen, dass viele verschiedene Konformationen in der gleichen Zeit.

„Es ist wie eine Momentaufnahme von einer belebten Autobahn in der rush hour. Die Antriebe der Autos werden alle in verschiedenen Staaten der Zündung, aber wenn man bei Millionen von Ihnen können wir herausfinden, wie genau Sie funktionieren“, sagt Andres Hernandez de la Peñeine, PhD, ein postdoctoral fellow in Lander ‚ s lab und das Papier der erste Autor. „Um wirklich zu verstehen, wie ein motor funktioniert, Sie müssen, Sie zu beobachten, während es läuft. Andere strukturelle Methoden erfordern würde uns zum Herunterfahren des Motors oder werfen einen Schraubenschlüssel in es, um es festzuklemmen. Cryo-EM erlaubt uns zu fangen, der Proteasom-red-handed, mit Kolben, Pumpen, als er zog auf eine gezielte protein für den Abbau.“

Konkret haben die Forscher gelernt, wie ATP, die Energiequelle der Zelle, die Befugnisse Bewegungen innerhalb des Proteasom – motor, der es ermöglicht, die ziehen in Proteine durch seinen zentralen Kanal. Wie ziehen ein wirres Knäuel, durch das Auge einer Nadel, die Proteasom-richtig-Positionen Proteine, threads, und RSS-feeds als einzelne entfaltet Strang, um den Abbau Kammer.

Jetzt haben die Wissenschaftler ein besseres Verständnis von, wie das Proteasom arbeitet, gibt es erhebliche Auswirkungen für das studieren neurogenerative Erkrankungen.

„Dieses hat Auswirkungen für das Verständnis, was passiert, wenn das Proteasom Begegnung Proteine sind sehr eng gefaltet, wie die amyloid-Proteine, die mit der Alzheimer-Krankheit“, sagt Lander.

„Das ist auch wichtig für die Krebs-Therapie,“ Hernandez hinzu. Einige Medikamente, die verwendet werden, um die Behandlung von Blutkrebs multiples Myelom sind gezielt gegen das Proteasom. „Diese Medikamente Ziel der Schredder-blades, anstatt den motor“, fügt er hinzu. „Jetzt, da wir verstehen dem motor, mit dem wir arbeiten können, um die Entwicklung einer regulierten Reaktion-und target-ähnliche Motoren gefunden, die in anderen zellulären Maschinen.“

„Dank dieser Forschung, die wir haben, viel besser geworden mechanik,“ Lander schließt. „In Zukunft haben wir eine viel bessere Chance, um herauszufinden, was geschieht mit unseren Proteasom, wie wir Altern, und wie halten Sie läuft effizient und effektiv, wie gut geölte Maschinen.“

Diese Studie, „Substrat-Engagiert 26S-Proteasom-Strukturen Offenbaren die Mechanismen für die ATP-Hydrolyse Getriebene Translokation,“ wurde finanziert durch die Nationalen Institute der Gesundheit (Zuschüsse DP2EB020402 und R01-GM094497), der American Cancer Society (grant 132279-PF-18-189-01-DMC), und dem Howard Hughes Medical Institute.