Gen-basierte Faktor-VIIa-verhindert Blutungen Episoden bei Tieren mit Hämophilie: Präklinische Arbeit bietet zunächst Zielwerte für den bypass-agent-Prophylaxe in Zukunft Studien mit Menschen

Hämatologie Forscher haben weiter verfeinert werden, wie eine Behandlung, die derzeit verwendet werden, die auf einer dringenden Grundlage zur Kontrolle von Blutungen bei Hämophilie-Patienten hält Versprechen als eine vorbeugende Behandlung als gut. Eine Studie bei Tieren kann die Bühne für eine neue Therapie für eine Untergruppe von Patienten mit Hämophilie, die nun Antikörper gebildet, um die standard-Wartung Behandlung und dann müssen on-demand „bypass“ – Therapie.

„Patienten, die Entwicklung von Antikörpern gegen die Gerinnungsfaktoren in der Regel vorgeschriebenen für die Hämophilie haben eine komplizierte Behandlung,“ sagte Studie Führer Paris Margaritis, DPhil, ein Hämatologie-Forscher in der Raymond G. Perelman Zentrum für Zelluläre und Molekulare Therapeutik am Krankenhaus der Kinder von Philadelphia (CHOP). „Ein anderer Faktor, als gerinnungsfaktor VIIa, stellt der Blutgerinnung, wenn gegeben, nach der eine Blutung Auftritt, aber wir wissen nicht, das Ziel-level des zirkulierenden Faktor-VIIa, die verhindern würde, blutet, bevor Sie beginnen. Unsere neuen präklinischen Ergebnisse sind die ersten, zu zeigen, Ziel-Ebenen, die aktiv werden könnten prophylaktisch.“

Margaritis erklärt, dass die schwellen von zirkulierenden Faktor VIIa, wird verhindert, dass Blutungen Episoden in Tiere eingebaut werden können, die in zukünftige klinische Studien an Patienten.

Die Studie team veröffentlichte seine Ergebnisse Feb. 12, 2019 in Blut Fortschritte.

Hämophilie ist eine erbliche blutgerinnungsstörung, in denen gen-Mutationen beeinträchtigen das Blut die Fähigkeit zu gerinnen. Wenn nicht tödliche, schwere Hämophilie verursacht schmerzhafte, oft deaktivieren spontane Blutungen und Gelenkschäden. Die Störung tritt Häufig in zwei Arten von Hämophilie A und Hämophilie B, die sich durch die Natürliche gerinnungsfaktor betroffen ist. Ein fehlen oder Mangel an Blut den Faktor VIII führt zur Hämophilie A; in Hämophilie B, Faktor IX beeinträchtigt ist.

Die Verwaltung Hämophilie kann bedeuten, eine Reihe von Maßnahmen und Gegenmaßnahmen, in denen Kliniker machen Verwendung von Blut Faktoren. Für die Jahre, die standard-Behandlung wurde auf die Häufig intravenöse Infusionen der hergestellten Faktor, sowohl prophylaktisch und auf Nachfrage. Aber ein Drittel der Patienten mit Hämophilie A und von bis zu 5 Prozent mit Hämophilie-B-Hemmer entwickeln aus diesem Faktor-Ersatz-Therapie, machen die Behandlung unwirksam.

Eine langfristige Technik namens immun-Toleranz-Induktion verwendet wiederholte Injektionen von Faktor zu beseitigen-Hemmer, aber mehr als 40 Prozent der Patienten Versagen dieser Therapie. Für diejenigen, die einen Rückfall des Patienten, die einzige alternative ist die Umsetzung einer bypass-Strategie, eine Infusion von anderen verbindungen, die es ermöglichen, das Blut zu gerinnen: aktiviert rekombinanten gerinnungsfaktors VIIa, aktivierte prothrombin-Komplex, oder mehr kürzlich, ein Antikörper, der hat nur von der FDA zugelassen für alle Hämophilie A-Patienten. „Während der Faktor VIIa ist weiterhin weit verbreitet, wir wissen immer noch nicht, was das Niveau des zirkulierenden Faktor-VIIa-sein muss, um es zu verwenden, sicher auf eine prophylaktische Grundlage in den Menschen“, sagte Margaritis.

Margaritis und Kollegen haben ausführlich untersucht Gentransfer in Tiermodellen (Mäusen und Hunden). In diesen Experimenten, die Sie liefern, korrigierende DNA tragen die codierten Anweisungen zu produzieren, Faktor VIIa und reduzieren Blutungen Episoden. Die aktuelle Studie verwendet eine Hämophilie A rat model genetisch entworfen, um Blutungen Episoden. Novo Nordisk A/S, die pharmazeutischen Unternehmen, die die wichtigste Quelle der bypass-agent VIIa für die Patienten, vorausgesetzt, die Ratten.

Die Studie verwendete das team von adeno-assoziierten virus (AAV) als Vektor zu liefern, der eine Ratte Faktor-VIIa-gen. Das gen ausgedrückt Faktor VIIa mit einer Dosis-abhängigen Effekt, simulieren Prophylaxe. Faktor, der erreicht ein bestimmtes Niveau in den Blutkreislauf, reduziert Blutungen bei der Hämophilie A Ratten, und auf einer höheren Ebene, eliminiert diese blutet ganz.

„Zum ersten mal haben wir die Schwellenwerte von Faktor VIIa für den prophylaktischen Einsatz“, sagte Margaritis. Er fügte hinzu, „Da Faktor VIIa umgeht die Notwendigkeit, den Faktor VIII oder IX ist, sollte es funktionieren sowohl die Hämophilie A und Hämophilie B. Darüber hinaus, es funktioniert unabhängig davon, ob oder nicht, Inhibitoren sind im Blut vorhanden.“

Margaritis sagte, die nächsten Schritte in dieser Forschung wird es sein, zu übersetzen Grenzwerte in Ratten, die Ebenen in den Menschen, und verwenden Sie diese Informationen als Grundlage für die Prüfung der Ansatz in klinischen Studien.