Gen für die Codierung Fehler, der in seltenen, erblichen form der Lungen-Narben Störung verbunden mit kurzen telomeren: Genetische Fehler kann Teil einer kleinen, aber wachsenden Liste von diagnostischen Markern für geerbte „kurze telomere“ Krankheiten

Durch kämmen durch die gesamte genetische Sequenzen von einer person mit einer Lunge Narbenbildung Krankheit, und 13 von der person, die Angehörigen, Johns Hopkins Medicine Forscher sagen, Sie haben ein coding Fehler in einem einzigen gen, das ist wahrscheinlich verantwortlich für eine seltene form der Krankheit, und die ungewöhnlich kurze DNA-schützende Kappen auf den Chromosomen langen zugeordnet.

Der Fehler wurde gefunden in der DNA-Sequenz des Gens ZCCHC8, und es um die Hälfte verringert die Produktion des proteins benötigt, um diejenigen, caps-sogenannte Telomere-an einer kritischen Länge, sagen die Forscher. Die Suche, Sie fügen hinzu, bedeutet der Fehler wahrscheinlich wird ein Teil einer kleinen, aber wachsenden Liste von diagnostischen Markern für die so genannten kurzen Telomer-Syndrome.

Ein Bericht über die Arbeit, die sich auf die Krankheit, bekannt als idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) im Internet veröffentlicht wurde. Sept. 5 in der Zeitschrift Gene & Entwicklung.

„Durch die Kombination von klinischen und molekularen Methoden können sehr mächtig sein in den Bemühungen zu verstehen, die Ursache der genetischen Krankheit und Ihre Biologie“, sagt Mary Armanios, M. D., professor von Onkologie an der Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und clinical director des Telomer-Center an der Johns Hopkins. „Wir finden, dass es viele gene Signalwege, die stören können, die Telomer-Länge Verordnung.“ In den letzten 15 Jahren, Armanios identifiziert hat fünf von sieben Telomer-bezogenen genetischen Fehler in der Familie mit pulmonaler Fibrose. Nun, es ist ein Achtel, sagt Sie.

IPF tritt in etwa 100.000 Menschen in den USA, sagt Armanios, und schafft Narbenbildung Lunge nicht auf das Rauchen zurückzuführen-oder anderen Umweltfaktoren. Schätzungsweise eine von fünf Personen mit IPF sind gedacht, um eine erbliche form der Krankheit, und die Hälfte dieser Fälle verknüpft sind, um eine vererbte Neigung für sehr kurze Telomere.

Telomere schützen die enden der Chromosomen-DNA, wie die Plastikschläuche an den enden der Schnürsenkel, und Sie in der Regel zu verkürzen, mit dem Altern. Aus sich wiederholenden DNA-Sequenzen, normal Telomere haben genug Länge, um zu widerstehen der erosion erfolgt über eine normale Lebensdauer. Jedoch, einige Leute sind geboren mit ungewöhnlich kurze Telomere, was zu Problemen mit den Zellen, mit der Fähigkeit zu teilen und zu vermehren, und führt zu einer Auswahl von Erkrankungen, einschließlich IPF, knochenmarkinsuffizienz, einige Formen von Leber-Erkrankungen und Krebserkrankungen des Knochenmarks, sogenannte myelodysplastische Syndrome.

In der bisherigen Forschung, Armanios zeigte, dass die Kenntnis, ob eine person mit IPF hat kurze Telomere ist wichtig, wählen die richtige Therapie. Wenn Sie kurze Telomere beteiligt sind, Behandlungen für einige Erkrankungen umfassen sollte, verringerte Dosen der Chemotherapie vor der Transplantation von Knochenmark, weniger Einsatz von Immunsuppressiva-Medikamente, und die Verwendung von Lunge und Knochenmark-Transplantation Spender, die nicht über die Telomer-bezogenen genetischen Fehler.

Die gen-Fehler, die in Familien laufen mit IPF sind in der Regel selten in der Bevölkerung, so sind Sie schwer zu lokalisieren, sagt Armanios. „Es ist wie die Suche nach der sprichwörtlichen Nadel im Heuhaufen“, sagt Sie. So haben die Forscher brechen den Heuhaufen auseinander und Erforschung der Genetik der einzelnen Familien zu finden, die erbliche Täter.

Zu finden ist der achte mutation, führten Sie ganze Genom-Sequenzierung zu untersuchen, die DNA-Sequenzen von Patienten mit IPF und 13 von der person seiner Angehörigen. Zuerst fanden Sie, dass einige Familienmitglieder hatten niedrige Konzentrationen von telomerase-RNA-Komponente, oder die TR. Es ist eines von zwei biochemischen Stücke der telomerase, das Enzym, das verlängert die Telomere. Mit weniger TR, weniger telomerase verfügbar ist, zur Erhaltung, zur Wiederherstellung und Reparatur der DNA-enden Kappen.

Anschließend verglichen die Forscher Unterschiede zwischen dem Genom zwischen Mitgliedern einer Familie mit niedrigem TR-Ebenen und solche mit normalen Ebenen. Unter den veränderten Bereiche der DNA, in der Familie Mitglieder mit niedrigen TR Ebenen, Armanios und Ihr team verengten sich Ihre Suche auf einen DNA-Abschnitt auf Chromosom 12, die 17 Millionen Basenpaare lang (aus 3 Milliarden Basenpaaren im menschlichen Genom). Innerhalb dieser region ist das gen ZCCHC8 zuvor nicht bekannt, um Funktionen in Bezug auf die telomererhaltung.

Allerdings Armanios und Ihr team gemessen, wie sich das protein durch den Fehler, enthält ZCCHC8-gen und fanden, dass die Familie mit niedrigen TR Ebenen hatte die Hälfte der Menge von ZCCHC8 protein im Vergleich mit Familienmitgliedern, die hatten einen normalen TR Beträge.

Um zu bestimmen, die ZCCHC8 protein die Funktion, Armanios‘ team verwendet die gen-editing-Technologie CRISPR in menschlichen Zellen und Mäusen zu finden, dass das protein in der Regel schneidet den Schwanz-enden der Klinke, so dass Sie reifer und Funktion als Teil der telomerase. Aber Zellen und Mäusen fehlt ZCCHC8 haben, zusätzliche Mengen von unbeschnittenen TRs, wodurch eine kürzere version des Moleküls, die nicht mehr Bestandteil der telomerase.

Armanios, sagt die Erkenntnisse könnten möglicherweise zeigen, einen Weg zu entwickeln, die Therapien, die Wiederherstellung des Gleichgewichts von TRs in Zellen, um mit Hilfe der telomerase-Funktion.

Derzeit, ärzte, die vermuten, eine person hat einen kurzen Telomer-Syndrom kann zu Unterziehen, die Telomer-Länge und genetische Tests beinhaltet die sieben zuvor identifizierten gen-Fehler. Armanios, sagt der ZCCHC8 gen Fehler werden Hinzugefügt, um die Diagnose-gen-test.

„Wir haben eben aus dem wissen, dass nur ein paar gen-Fehler in Zusammenhang mit einem kleinen Prozentsatz von IPF-Fällen, die vor einem Jahrzehnt zu verstehen, was dazu beiträgt, um mehr als ein Drittel der Familien, deren IPF-gen nicht untersucht worden und fast 10% der IPF anderen Fällen,“ sagt Armanios.

Finanziert wurde die Forschung durch die National Institutes of Health National Cancer Institute (RO1CA225027, P30CA006973), National Heart, Lung und Blut-Institut (RO1HL119476, T32HL007534, F32HL142207) und National Institute of General Medical Sciences (T32GM007309); die Maryland Zigarette entschaedigungsfonds Programm der Commonwealth-Stiftung; das Gary Williams-Stiftung; die S&R Stiftung Kuno Award; das Turock Gelehrten Fonds; die National Science Foundation und P. Godrej.

Andere Mitglieder des research-Teams enthalten Dustin L. Giebel, Valeriya Gaysinskaya, Christine Atik, Conover Talbot Jr, Byunghak Kang, Susan Stanley, Elizabeth Pugh, Nuria Amat-Codina, Kara Schenk, Cory Brayton und Liliana Florea von der Johns Hopkins und Murat Arcasoy von der Duke University School of Medicine.