Fehlgeschlagen Krebs-Medikament Erfolg versprechend für Sklerodermie und andere fibrotische Bedingungen

Vor sechzehn Jahren, eine Forschergruppe an der Mayo Medical School veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass ein protein namens TRAIL kann töten Zellen, die Leber-Fibrose, aber niemand schien zu Folgen, auf diese Ergebnisse. Nun, Forscher an der Johns Hopkins Medicine haben sich verbessert auf dieses protein und gezeigt, dass es selektiv tötet Zellen, die Ursache für die Verhärtung der Haut im Zusammenhang mit Sklerodermie, effektiv die Umkehrung der Bedingung in den Mäusen, die genetisch entwickelt, um imitieren die Krankheit. Ein Bericht über diese Ergebnisse veröffentlicht wurde Anfang dieses Jahres in „Nature Communications“.

„Wir kamen in diese eher zufällig, sind aber sehr erfreut zu sehen, dass die menschlichen TRAIL-proteins analog entwickelten wir könnten ein universelles Medikament für alle Arten von fibrotischen Erkrankungen, von denen die Sklerodermie ist ein klassisches Beispiel“, sagt Seulki Lee, Ph. D., außerordentlicher professor der Radiologie und der radiologischen Wissenschaft und Mitglied des Zentrum für Nanomedizin an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Und die große klinische expertise an der Johns Hopkins hat uns erlaubt, zahlreiche fruchtbare Kooperationen, um gründlich testen Sie die Medikamente, die wir entwickeln, um sicherzustellen, dass wir haben solide Ergebnisse, bevor er in den klinischen Studien.“

Lee hat schon lange interessiert, in die Entwicklung von Medikamenten für Krankheiten, die ohne Behandlung. Fibrose ist eine dieser Bedingungen. Gekennzeichnet durch übermäßige Narbenbildung und Wucherungen der Gewebe, Fibrose beeinflussen kann praktisch jede Art von Gewebe im Körper. Sklerodermie ist eine Autoimmunerkrankung, die Funktionen der Haut, Fibrose und in Ihrer schwersten form, können sich auf andere Organe und kann letztlich tödlich.

„Wir waren daran interessiert, TRAIL, da es ein natürliches protein durch den Körper in Reaktion auf Entzündungen und Wundheilung, und da unser Körper es bereits, wir wissen, es ist gut verträglich und wird wahrscheinlich nicht dazu führen, keine Nebenwirkungen,“ sagt Lee. In einem Bericht vor ein paar Jahren, Lee ‚ s team überwand eine anfängliche Herausforderung für die Arbeit mit der TRAIL-protein—es war schwierig, mit zu arbeiten und zu instabil—und entwickelt eine version der Strecke, TLY012, das funktioniert wie das original aber ist viel stärker und bleibt um mehr im Körper.

Dann, eine wissenschaftliche Literaturrecherche durch ein lab-Mitglied aufgedeckt vor langer Zeit veröffentlicht Papier, die zeigen, dass TRAIL verursacht, die spezielle Zellen in der Leber zu sterben. Die Zellen, sagt Lee, die Leber entspricht der Haut Zellen, die die Ursache der Sklerodermie. Es stellt sich heraus, dass alle Gewebe müssen die Zellen an Ort und Stelle zu verwalten, einen Heilungsprozess bei Verletzungen. Eine extreme Variante dieser Heilungsprozess verursacht Fibrose und das Markenzeichen der Haut Verhärtung der Sklerodermie.

Die Mannschaft, die zuerst analysiert hautbiopsien von Sklerodermie und nicht-Sklerodermie-Patienten, um zu sehen, ob das TRAIL-protein und andere Proteine, die es Mitarbeiter, die anwesend sind. Sie fanden, dass, während nicht-Sklerodermie Haut-Biopsien enthalten niedrige Konzentrationen von TRAIL und anderen assoziierten Proteinen, die Haut von Patienten mit Sklerodermie enthalten weit höhere Pegel der SPUR und assoziierte Proteine.

Als nächsten Schritt von Patienten mit Sklerodermie die Forscher isolierten bestimmten Hautzellen, den sogenannten humanen dermalen Fibroblasten zu sehen, ob die Behandlung mit TLY012 würde dazu führen, dass Sie sterben, ähnlich zu dem, was berichtet wurde, in die Leber zurück in 2003. Nach sechs Stunden TLY012 Behandlung, diese Zellen begannen zu sterben, aber TLY012 nicht auf menschliche dermale Fibroblasten von Sklerodermie-Patienten ohne.

„Das war ermutigend für uns, weil es beide bestätigten, dass die Haut und die Leber-Zellen sind gleichwertig und es hat uns gezeigt, dass die Behandlung mit TRAIL können dazu führen, dass diese Kranken Zellen sterben unter Schonung der gesunden Zellen, mindestens gewachsen, wenn in einem Gericht“, sagt Lee. Damit sein team weiter getestet TLY012 in zwei verschiedene Arten von Mäusen.

Bei der ersten Art von Mäusen, die Forscher in die Haut injiziert täglich für drei Wochen eine Verbindung, die bekanntermaßen zu schweren Entzündungen. Nach drei Wochen, diese Mäuse zeigten Anzeichen einer schweren Fibrose ähnlich der Sklerodermie. Das team dann injiziert dieselben Mäuse jeden zweiten Tag für drei Wochen mit TLY012 und verglich Ihre Haut mit fibrotischen Mäusen hatte, erhielt keine Behandlung. Sie fanden, dass die Zellen nicht im Zusammenhang mit Fibrose waren in Ordnung, aber die Zellen in den Bereichen der Fibrose waren zu sterben.

Die zweite Art von Mäusen, die Sie getestet wurden genetisch entwickelt, um die Haut Fibrose im Zusammenhang mit Sklerodermie, aber ohne die schwere Entzündung, produziert der Fibrose. Diese Mäuse entwickeln Sklerodermie-wie die Haut, wenn Sie 4 bis 5 Wochen alt. Begannen die Forscher mit der Behandlung der Mäuse 5 Wochen alt ist jeden Tag für fünf Wochen und dann bewertet die Haut der behandelten versus unbehandelten Mäusen. Sie fanden heraus, dass unbehandelte Mäuse hatten verdickte Haut und Kollagen-Ablagerungen ähnlich wie die menschliche Sklerodermie, während die behandelten Mäuse zeigten molekulare Anzeichen von sterbenden Zellen, die mit deutlich weniger Haut-Fibrose. „Diese Daten sagen uns, dass TRAIL potenziell reverse Fibrose der Haut, um in der Nähe von normaler Haut,“, sagt Lee.

„Weil das TRAIL-protein kann Krebs verursachen Zellen, um zu sterben unter Schonung der normalen Zellen, wurde es ursprünglich verfolgte als Krebs-Therapie. Aber wahrscheinlich, weil die Krebse sind von unterschiedlicher Zusammensetzung, die Strecke wurde nie gezeigt zu haben, viel Erfolg bei der Veränderung der Verlauf von Krebs beim Menschen“, sagt Lee. „Wir haben entdeckt, dass TRAIL spielt eine wichtige Rolle in der Wundheilung und Fibrose im Körper, was bietet mehr attraktive therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung von Fibrose.“