Kräftige übung, Fasten, Hormone verbessern die Beseitigung von toxischen, fehlgefaltete, unnötige Proteine in der Maus, die menschliche Zellen

Die Fähigkeit des Körpers, sich an veränderte Bedingungen anzupassen und die Verlagerung physiologischen Anforderungen ist unerlässlich, um zu überleben. So zu tun, jede Zelle muss in der Lage sein zu entsorgen, beschädigt oder unnötige Proteine—Qualität-Kontrolle-Mechanismus entscheidend für die zelluläre Leistung und für die Gesundheit des gesamten Organismus.

Nun, eine Studie von der Harvard Medical School zeigt, dass intensives Training, Fasten und eine Reihe von Hormonen kann die Zellen aktivieren “ built-in-protein-Beseitigung-system und verbessern Ihre Fähigkeit zu reinigen, die Defekten, toxische oder nicht mehr benötigte Proteine.

Die Ergebnisse, veröffentlicht Feb. 19 in PNAS, zeigen einen bisher unbekannten Mechanismus, der durch den Körper schnell zu drehen, auf die molekulare Maschinerie verantwortlich für die junk-protein-Abbau, so dass die Zellen zur Anpassung Ihrer protein-Inhalt, um neue Anforderungen erfüllen. Dieser Mechanismus zeigt die Studie, ausgelöst durch Schwankungen im Hormonspiegel, die signal-Veränderungen in den physiologischen Bedingungen.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Körper hat einen eingebauten Mechanismus, kurbelt die molekulare Maschinerie verantwortlich für die Abfall-Eiweiß entfernen, dass ist so wichtig für die Zellen, mit der Fähigkeit zur Anpassung an neue Bedingungen“, sagt Alfred Goldberg, senior-Autor der Studie und professor der Zellbiologie in der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School.

Zelluläre Reinigung in Krankheit und Gesundheit

Fehlfunktionen in den Zellen “ protein-Entsorgung Maschinen kann dazu führen, die Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen, die verstopfen der Zelle, stören mit Ihren Funktionen und im Laufe der Zeit herbeiführen, die die Entwicklung von Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen wie ALS und Morbus Alzheimer.

Zu den am besten untersuchten biochemischen system, um Zellen zu entfernen, die junk-Proteine der ubiquitin-Proteasom-Weg. Es geht um die Kennzeichnung von Defekten oder nicht mehr benötigte Proteine mit ubiquitin-Molekülen, ein Prozess, bekannt als der „Kuss des Todes“ markiert Proteine für Zerstörung der Zelle protein-Beseitigung-Einheit, bekannt als 26S-Proteasom.

Frühere Studien von Goldberg ‚ s lab hat gezeigt, dass diese Maschinen aktiviert werden kann durch pharmakologische Wirkstoffe, die Steigerung der Niveaus eines Moleküls bekannt als cAMP, einem intrazellulären messenger, die wiederum schaltet das Enzym protein-kinase A.

Das team der bisherigen Arbeit hat gezeigt, dass die cAMP-stimulierende Medikamente verbessern die Zerstörung von Defekten oder toxische Proteine, insbesondere der mutierten Proteine kann dazu führen, dass neurodegenerative Bedingungen.

Die neuen Erkenntnisse jedoch zeigen, dass dieser Qualitäts-Kontroll-Prozess wird kontinuierlich geregelt, unabhängig von Drogen durch Verschiebungen in der physiologischen Zustände und die entsprechenden änderungen in den Hormonen.

Vergangenheit Forschung, einschließlich der Arbeit von Goldberg ‚ s lab, die konzentriert sich vorwiegend auf die Eindämmung der überaktive protein breakdown—ein Zustand, der übermäßige Eiweiß entfernen, die verursachen können, Muskelschwund bei Krebspatienten oder geben Anlass zu mehreren Arten von Muskel-Atrophie. In der Tat, ein Proteasom-inhibitor Medikament, das die tamps unten die Aktivität der protein-Entsorgung Maschinen, entwickelt von Goldberg und team, wurde weithin für die Behandlung des multiplen Myeloms, einer häufigen Form von Blutkrebs, gekennzeichnet durch abnorme protein-Akkumulation und überarbeitet das Proteasom.

Das team, das jüngste Werk hingegen ist fokussiert auf die Entwicklung von Therapien, die tun das genaue Gegenteil zu beleben die Zelle protein-Entsorgung von Maschinen wenn es zu schwerfällig ist. Diese neuesten Ergebnisse öffnen die Tür—zumindest begrifflich—zu genau solchen Behandlungen.

„Wir glauben, dass unsere Ergebnisse die Bühne für die Entwicklung von Therapien, die nutzen Sie die Zellen“ Natürliche Fähigkeit zu entsorgen Proteinen und erhöhen so die Entfernung von toxischen Proteinen, die Krankheit verursachen,“ sagte Studie führen Ermittler Jordan VerPlank, postdoctoral research fellow in der Zellbiologie, in der Blavatnik-Institut an der Harvard Medical School.

Solche Behandlungen, das team, sagte, möglicherweise nicht notwendigerweise die Entwicklung neuer Moleküle, sondern Regen die Zelle built-in-Kapazität für die Qualitätskontrolle.

„Das ist wirklich eine neue Art der Betrachtung, ob wir drehen können, bis die zellulären Staubsauger,“ Goldberg sagte. „Wir dachten, dies würde erfordern die Entwicklung neuer Arten von Molekülen, aber wir hatten nicht wirklich geschätzt werden, dass unsere Zellen ständig aktiviert diesen Prozess.

„Die Schönheit und die überraschung ist, dass solche Behandlungen können beinhalten, Buttern einen natürlichen endogenen Weg und die Nutzbarmachung der Körper die bereits vorhandene Kapazität zur Durchführung von Qualitäts-Kontrolle,“ fügte er hinzu.

Diese übung hat viele Heilsame Effekte schon bekannt ist, die Forscher sagte, aber die neuen Erkenntnisse auch der Hinweis auf die Möglichkeit, dass Bewegung und Fasten könnte helfen, verringern das Risiko der Entwicklung von Bedingungen im Zusammenhang mit der Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen, wie Alzheimer und Parkinson. Diese Möglichkeit bleibt jedoch, erkundet zu werden in der nachfolgenden Forschung, die team fest.

In Ihren Experimenten haben die Forscher analysierten die Effekte der übung auf Zellen, erhalten aus der Oberschenkelmuskulatur von vier menschlichen Probanden vor und nach anstrengende Radfahren. Folgende übung, die das Proteasom, der diese Zellen zeigten erheblich mehr molekularen Markierungen der verstärkten Proteinabbau, einschließlich ein höheres Maß an cAMP, die Chemische Auslöser, leitet der Kaskade führt zu Proteinabbau innerhalb der Zellen. Die gleichen Veränderungen wurden in der Muskulatur von narkotisierten Ratten, deren Hinterbeine waren angeregt Vertrag wiederholt.

Fasten—auch für kurze Zeiträume—erzeugt einen ähnlichen Effekt auf die Zellen “ protein-Abbau-Maschinerie. Fasten erhöhte Proteasom-Aktivität in Muskel-und Leberzellen von Mäusen das Futter entzogen für 12 Stunden—das entspricht einer übernachtung schnell.

In einer anderen Runde von Experimenten, die Forscher ausgesetzt, die Leber-Zellen von Mäusen zu Glukagon das Hormon, das stimuliert die Produktion von Glukose als Brennstoff für die Zellen und Gewebe während Perioden von Nahrungsmangel oder wenn Blutzuckerspiegel drop-down. Die Forscher beobachteten, dass die glucagon-Exposition stimulierte die Proteasom-Aktivität und erhöhten den Zellen Kapazität zerstören völlig falsch gefaltete Proteine.

Belichtung, um die Kampf-oder-Flucht-Hormon Adrenalin produziert einen ähnlichen Effekt. Epinephrin oder Adrenalin im Allgemeinen Sprachgebrauch, ist verantwortlich für die Stimulierung der Leber und im Muskel zu mobilisieren Energiereserven zur Steigerung der Herzfrequenz und der Muskelkraft während der Perioden der physiologischen Belastung. Leber-Zellen behandelt mit Adrenalin zeigten sich deutliche Steigerungen im Lager, sowie eine verbesserte 26S Proteasom-Aktivität und Proteinabbau. Adrenalin Exposition auch verstärkt proteasomen-Aktivität, ein marker protein degradation in das arbeiten im Herz von Ratten. Ebenso, wenn die Forscher ausgesetzt, die Nierenzellen von Mäusen zu vasopressin—der antidiuretischen Hormon, das dem Körper hilft, Wasser zurückzuhalten, und verhindert Austrocknung—Sie beobachteten höheren Ebenen des Proteinabbaus als auch.

Zusammen, diese Ergebnisse zeigen, dass die Abbaurate des proteins können steigen und fallen schnell in eine Vielzahl von Geweben in Reaktion auf die Verlagerung der Bedingungen und dass solche änderungen werden vermittelt durch die Schwankungen im Hormonspiegel. Diese Antwort war auch überraschend schnell-und kurzlebig, haben die Wissenschaftler festgestellt. Zum Beispiel, Exposition gegenüber der antidiuretischen Hormons ausgelöst protein-Abbau in der Niere von Zellen innerhalb von fünf Minuten und nachgelassen, um pre-exposure levels innerhalb einer Stunde die Experimente zeigten.

Die Ergebnisse zeigen, dass eine vielfältige Reihe von Hormone, die stimulieren die intrazelluläre messenger cAMP zu teilen scheinen, einen gemeinsamen Mechanismus, verändert die Zusammensetzung der Zellen. cAMP-stimulierenden Hormone sind seit langem bekannt, ändern die expression der gene, aber diese neueste Forschung zeigt, Sie spielen auch eine wichtige Rolle bei der zellulären „Haus der Reinigung“, durch den Abbau von Proteinen, die nicht mehr benötigt werden.

Eine neue Torsion auf ein klassisches Konzept

Selbst die banalsten Tätigkeiten—fressen, schlafen, Bewegung—die Zellen in unserem Körper zu modulieren, deren Zusammensetzung sich von minute zu minute, um mit neuen Anforderungen zurechtzukommen, alles im Namen der Erhaltung des richtigen zellulären Funktion und zur Abwendung von Schaden. Die neue Forschung zeigt, dass einige dieser schützenden Schichten auftreten, in unseren Zellen “ protein-Entsorgung, in denen falsch gefaltete oder nicht mehr benötigte Proteine werden umgehend entfernt und neue Nachfrage synthetisiert werden schnell.

Die neuen Erkenntnisse bauen auf Beobachtungen über die physiologischen Wirkungen der Hormone, die zuerst von der Harvard Medical School Arzt Walter Cannon fast einem Jahrhundert und elegant inszeniert in seinem Buch Die Weisheit des Körpers (1932). Einige der Kanone die meisten Bemerkenswerte Arbeit umfasst die Definition der Mechanismus der Wirkung des Hormons Adrenalin und seine Rolle in der körpereigenen Kampf-oder-Flucht-Reaktion—ein wichtiger überlebens-Mechanismus, gekennzeichnet durch eine Kaskade von physiologischen Veränderungen während Zeiten hoher Belastung.

Adrenalin ist eines der Hormone, deren Wirkung auf die Zellen „protein-Entsorgung Maschinen ist jetzt beleuchtet von Goldberg‘ s neuestes Werk. In einer Wendung des symbolischen Zufall, Goldberg s lab nimmt an dem Platz, wo die Kanone aus seinem historischen Beobachtungen auf dem gleichen Hormon, das vor hundert Jahren.