‚Sticky‘ – Gens kann helfen, Valium ruhige Nerven

Zwischen 1999 und 2017, erlebten die USA eine 10-fache Erhöhung der Zahl der Menschen, die starben durch eine überdosis von Valium und anderen Benzodiazepinen. Seit Jahren dachten Wissenschaftler, dass diese leistungsstarke Beruhigungsmittel, die verwendet werden, um Angst zu behandeln, Muskelkrämpfe und Schlafstörungen, für sich allein gearbeitet, um ruhige Nerven. Nun, in einem Artikel, veröffentlicht in der Wissenschaft, Forscher von den National Institutes of Health zeigen, dass diese Ansicht von den Drogen und die neuronalen schaltkreise, die Sie beeinflussen können sich ändern müssen. In einer Studie an Mäusen, die Wissenschaftler entdeckt, dass die beiden möglicherweise benötigen Sie die Hilfe von ein ’sticky‘ – gen, benannt nach einer mythologischen Figur, genannt Shisa7.

„Wir haben festgestellt, dass Shisa7 spielt eine kritische Rolle in der regulation der inhibitorischen neuronalen schaltkreise und die beruhigende Wirkung einige Benzodiazepine haben auf der Rennstrecke Aktivität,“ sagte Wei Lu, Ph. D., ein Stadtman Investigator an der NIH Nationalen Institut für Neurologische Erkrankungen und Schlaganfall (NINDS) und der senior-Autor der Studie. „Wir hoffen, dass die Ergebnisse helfen den Forschern Konstruktion mehr wirksame Behandlungen für eine Vielzahl von neurologischen und neuropsychiatrischen Störungen, die durch Probleme mit diesen schaltungen.“

Dr. Lu-s-lab-Studien der Gene und Moleküle zu kontrollieren Synapsen; die Billionen von Kommunikationen Punkte zwischen Neuronen im gesamten Nervensystem. In dieser Studie, die sein team zusammen mit Forschern unter der Leitung von Chris J. McBain, Ph. D., senior investigator am NIH Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), zu sehen an den Synapsen, die sich auf die neurotransmitter gamma-Aminobuttersäure (GABA) zur Beruhigung der Nerven. Die Kommunikation an diesen Synapsen passiert, wenn ein neuron feuert off-Pakete von GABA-Molekülen, die dann schnell erkannt, durch die Proteine, die sogenannten GABA Typ A (GABA –A)- Rezeptoren auf benachbarten Neuronen.

Vor dieser Studie wurde angenommen, dass Benzodiazepine allein gearbeitet zu steigern, die Nerven beruhigenden Antworten von GABAA – Rezeptoren. Dr. Lu s Labor gefunden, dass, stattdessen, diese Antworten kann stark davon abhängen, ob ein protein kodiert durch das Shisa7 gen ist, klebte an GABAA – Rezeptoren. Während die Ergebnisse könnten letztlich dazu beitragen Forscher verstehen, Sedativa besser, die Studie begann mit einer einfachen Frage über Shisa7.

Im Jahr 2004 japanische Forscher ursprünglich vor, dass die Shisa-gen eine Rolle bei der Bildung von Frosch-Köpfen und benannten das gen nach einem mythologischen, Dickkopf, guardian Abbildung dargestellt in Statuen im ganzen südlichen Japan.

Wie viele Wissenschaftler, Dr. Lu dachte, dass Shisa7 spielte eine Rolle in der Steuerung eine ganz andere Art der synapse, die sich auf die neurotransmitter Glutamat zu erregen, sondern als ruhige, Neuronen. Die jüngsten Studien vorgeschlagen, dass Shisa7 zusammen mit anderen Shisa Gene kodiert für Proteine, die sich an Glutamat-Rezeptoren. Sobald angebracht, diese „Hilfs“ – Proteine Steuern eine rezeptor-Reaktion auf Glutamat oder seine Präsenz an den Synapsen. Dann, vor ein paar Jahren, Dr. Lu s team etwas Interessantes bemerkt in einem wissenschaftlichen Artikel über die Shisa Proteine.

„Wir fanden die Ergebnisse Auffällig. Das Papier zeigte, dass Shisa7 war das einzige protein dieser Familie zu haben schien, keinen Effekt auf die Aktivität von ein wichtiger Typ von Glutamat-rezeptor,“ sagte Dr. Lu. „Dies weckte unsere Aufmerksamkeit und wir beschlossen, einen genaueren Blick nehmen.“

Um dies zu tun, Wenyan Han, Ph. D., ein NINDS post-doctoral-fellow arbeitete Sie mit anderen Forschern in der Lu-lab systematisch zu untersuchen Shisa Proteine in Maus-Neuronen. Zu Ihrer überraschung fanden Sie, dass Shisa7 schien zu spielen eine einzigartige und wesentliche Rolle in der Nerven-Beruhigung GABA-Synapsen.

Mit Hilfe von Wissenschaftlern in den Labors der Leitung von Ling Gang Wu, M. D., Ph. D., senior investigator am NINDS, und Ronald S. Petralia, Ph. D., von der National Institute on Taubheit und Andere Communication Disorders (NIDCD), verwendeten die Forscher erweiterten mikroskopischen Techniken zu erkennen Shisa7 dicht gruppierten, die mit GABA –A – Rezeptoren an den Synapsen. Genetisch Beseitigung Shisa7 von Neuronen reduziert sich die Anzahl der GABA –A – Rezeptoren und verringert die Stärke der elektrischen Ströme erzeugt, die durch synaptische GABA –A – rezeptor-Antworten.

Weitere Experimente vorgeschlagen, dass Shisa7 Proteine direkt angeschlossen an GABAA – Rezeptoren. Elektrische Aufnahmen zeigten, dass Shisa7 Eilte rezeptor-Antworten auf die transmitter GABA und fast verdoppelt die Größe der Reaktionen in Gegenwart von Valium (eine.k.ein. diazepam), was darauf hindeutet, das protein aus dem rezeptor empfindlicher auf Benzodiazepine.

„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Shisa7 direkt Formen hemmende synaptische Antworten unter einer Vielzahl von Bedingungen, einschließlich der Anwesenheit von Benzodiazepinen“, sagte Dr. McBain.

Schließlich, Experimente in Mäusen, unterstützt die Idee, dass Shisa7 eine Rolle spielt auch die beruhigende Wirkung von Benzodiazepinen. Zum Beispiel, in einem Satz, testeten Sie die Fähigkeit von diazepam zu einer Reduzierung der Angst, die Mäuse spüren bei der Konfrontation mit dem offenen, hohen Räume.

Hier die Mäuse wurden platziert in der Mitte von einer erhöhten Irrgarten der zwei überkreuzende Arme. Ein arm war bedeckt, und die andere öffnen. In übereinstimmung mit früheren Studien, die Forscher sahen, dass Injektionen von diazepam erhöht die Zeit, die der Wildtyp-Mäuse entschieden, zu Fuß auf den offenen Armen, was auf die Droge reduziert die Angst. Im Gegensatz dazu, diazepam hatten keine Wirkung auf Mäuse, die entwickelt wurden, um keine Shisa7 gen. Diese Mäuse verbrachten die gleiche Zeit in die Erkundung der offenen Arme unabhängig davon, ob Sie erhielten das Medikament oder ein placebo.

In anderen Experimenten fanden die Forscher, dass Shisa7 auch Einfluss auf die Schläfrigkeit und hypnotischen Wirkungen von Benzodiazepinen. Mäuse ohne Shisa7 waren viel weniger wahrscheinlich als Wildtyp-Mäuse, zum einschlafen und von hoher diazepam. Darüber hinaus werden die mutierten Mäuse wurden dramatisch besser, im stehen, bis nach diazepam-induzierte stolpert, in der Tat, einige erschienen beständig zu stolpern.

„Unsere Ergebnisse werfen ein Schlaglicht auf die mögliche klinische Bedeutung von Hilfs-Proteine wie Shisa7. Viele der neurologischen Drogen, die wir heute verwenden, sind entworfen, um die Kontrolle der Aktivität von synaptischen Rezeptoren. Zum ersten mal zeigen wir, dass die Forscher möchten möglicherweise auch Hilfs-Proteine wie Shisa7 in der Entwicklung neuer Therapieformen, die die GABA –A – Rezeptoren,“ sagte Dr. Lu.