Wissenschaftler cut wichtigsten Herzerkrankungen Risiko-locus aus DNA, die durch Genom-editing

In den vergangenen zehn Jahren haben wir gelernt, dass Milliarden von Menschen tragen ein geheimnisvolles Gespenst in Ihrer DNA, die stark erhöht das Risiko für lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Herzinfarkt, Aneurysmen oder Schlaganfälle zu, egal, was Ernährung, Bewegung oder medizinischen Therapie, der Sie Folgen.

Nun, Scripps Research Wissenschaftler haben einen wichtigen Durchbruch in der Enthüllung dieses medizinische Rätsel durch präzise schneiden der DNA Täter aus dem Erbgut, die verhindert, dass Blut-Gefäß-Zell-Anomalien im Zusammenhang mit diesen verheerenden Krankheiten.

Überraschend Sie auch feststellen, dass diese weit verbreitet, noch wenig verstandene DNA-region kann orchestrieren schändlichen Netzwerk von mehr als ein Drittel aller Gene bekannt, die zu erhöhten Risiken für die koronare Herzkrankheit, die Tür zu öffnen, einen neuen Satz von Präzisions-Behandlungen gezielt auf Zellen der Gefäßwand.

In einem Papier veröffentlicht 6. Dezember 2018, in der Zelle, berichten die Forscher, dass ein großer block der DNA, bekannt als der 9p21.3 Herz-Kreislauf-Risiko haplotyp, bewirkt, dass Anomalien in vaskulären glatten Muskelzellen—die Zellen in den Wänden der Blutgefäße, die normalerweise ermöglichen, Sie zu erweitern und Vertrag. Diese Zellen können auch Funktionsstörungen und dazu beitragen, plaques, verstopfen Blutgefäße, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall.

„Wir kennen uns schon seit mehr als einem Jahrzehnt, dass die 9p21.3 haplotyp war der einflussreichste genetische Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen—accounting für ein erstaunlich großer 10-15 Prozent der Fälle in den Vereinigten Staaten pro Jahr. Aber, bis jetzt haben wir in der Dunkelheit über das, was es tun könnte, dieses zu verursachen,“ sagt Kristin Baldwin, professor am Scripps Research und senior-Autor auf dem neuen Papier. „Nun, mit starken Hinweise darauf, die 9p21.3 haplotyp untergräbt die Stabilität und Funktion der vaskulären Muskelzellen, haben wir eine neue route eröffnet, um Interventionen, könnten viele Millionen Menschen weltweit.“

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, ein Sammelbegriff für Herzerkrankungen, Schlaganfall und anderen Bedingungen, die Einfluss auf die Herz-und Blutgefäße, ist die führende Ursache von Sterblichkeit in der Welt, was sich in rund 18 Millionen Todesfälle weltweit jedes Jahr, nach der World Health Organisation. Diese Krankheiten, die oft stammen von Atherosklerose, eine Anhäufung von plaques in Blutgefäße, blockieren den Blutfluss und verursachen Ausbrüche der Gefäßwände.

Eine Reihe von Faktoren, legen Leute an der höheren Gefahr für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich hoher Cholesterinspiegel, hoher Blutdruck, Rauchen, übergewicht und Bewegungsmangel. In den letzten Jahren, genomische Studien haben aufgedeckt eine Reihe von überwiegend genetische Risiken für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der 9p21.3 haplotyp war das erste gemeinsame Genom-region im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit—eine Erkrankung, die Schäden, die Schiffe, die tragen Blutes zum Herzen—und erhöht auch die Chancen für Erkrankungen wie Aneurysmen und Schlaganfall. Es ist das derzeit die wirkungsvolle bekannte genetische Ursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit.

Obwohl Forscher wusste, dass der haplotyp gebunden war, zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko, genau was geschieht in den Körpern der Menschen blieb eine Frage der Spekulation. Eine Hürde ist, dass die Krankheit das Risiko haplotyp gefunden wird, nur in den Menschen, mit Armen ähnlichkeit zu Regionen, die bei Mäusen oder anderen Versuchstieren. Eine weitere Herausforderung ist, dass diese region nicht Hafen der herkömmlichen protein-kodierende Gene, so dass es schwer zu sagen, was es tun könnte.

„Wir nennen solche Regionen“ gen-Wüsten „und in der Vergangenheit vernachlässigt wurden in der Forschung, weil die Leute dachten, es war „junk “ DNA“, sagt Ali Torkamani, co-Autor auf dem Papier und außerordentlicher professor am Scripps Research und Direktor des Genom-informatik an der Scripps Research Translationalen Institut. „Mit den schnellen Fortschritten in der Genom-Sequenzierung und-Analyse finden wir, dass diese Regionen Häufig spielen eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Krankheit.“

Zur überwindung der Forschung Hürden, Baldwin und Ihr team produzieren wollte menschliche blutgefäßzellen in eine Schüssel und dann gentechnisch zu verhören Sie Sie mit Genom-Bearbeitung. Sie sammelten Blut von Menschen, die entweder hatte die high-risk oder low-risk-Versionen der haplotyp-und programmiert Sie in induzierte pluripotente Stammzellen. In diesem Stadium werden die Zellen könnten gentechnisch zugeschnitten auf spezielle molekulare Schere, die sogenannten TALE-nukleasen zu entfernen, das Risiko der Förderung oder gutartige Versionen dieses DNA von betroffenen und nicht betroffenen Spender-Zellen. Nächste, Sie überredet, die bearbeitet Stammzellen in immer vaskulären glatten Muskelzellen und untersucht Sie im detail mit high-resolution gen-profiling-und Bio-Methoden.

Die Scripps-Research-team festgestellt, dass die Zellen von Hochrisiko-Individuen zeigten ein ungewöhnlich breites Spektrum von Anomalien, mit der Gefahr Zellen, welche mehr als 3000 Genen—das sind fast 10 Prozent des gesamten menschlichen gen-Katalog. Computer-basierte Untersuchungen dieser Gene vorgeschlagen, dass der Muskel-Zellen möglicherweise mangelhaft in wichtigen Funktionen in Bezug auf die Krankheit. Wenn getestet wurde dies von Professor Adam Engler ‚ s Labor an der UC San Diego, sein team festgestellt, dass die Reifen hohem Risiko VSMCs wurden Schwächlinge im Vergleich zu den low-risk-Zellen, contracting mit viel weniger Kraft und weniger in der Lage sich an Ihre Umgebung als niedrig-Risiko vaskulärer Muskelzellen.

Als Nächstes die Baldwin-Gruppe gefragt, ob diese 3000 oder so Gene könnte helfen, zu entmystifizieren der Einfluss von rund 100 andere Gene, die vor kurzem verbunden mit koronarer Herzkrankheit Risiko. Unerwartet, die high-risk-Zellen zeigten Veränderungen in mehr als einem Drittel von Ihnen (38), was darauf hindeutet, dass die 9p21.3 haplotyp irgendwie interagiert mit oder sogar kontrolliert dieses Netzwerk aus Genen.

Graben wir tiefer, die Gruppe identifiziert einen potenziellen Schlüssel-master-regler (ANRIL), die selbst Mitglied in eine rätselhafte Klasse von Genen, die keine Proteine machen—statt Generierung von genetischen Molekülen, den sogenannten long non-coding RNAs. Sie bemerkten, dass die Gefahr Zellen hatten höhere Niveaus von mehreren Kurzformen des ANRIL. Wenn Sie diese kurzen RNA ANRIL, um zu gesunden Zellen, die Sie entwickelt den zentralen Signaturen der Krankheit, die darauf hinweist, dass diese RNA ANRIL Mai werden Meister Leiter der Wechsel zwischen gesund-und Krankheit-Förderung der Zelle Staaten, die in vaskulären Muskelzellen.

„Diese Studie zeigt, dass die macht der Genom-Bearbeitung von pluripotenten Stammzellen, die für das Studium menschlichen genetischen Risiko für die Erkrankung, vor allem, wenn die Risiken sind eindeutig menschliche Regionen oder gen-Wüsten“, sagt Valentina Lo Sardo, ein leitender Wissenschaftler an Scripps-Forschung und ersten Autor auf der Zelle Papier. „Unsere Ergebnisse werden nicht nur Einblicke in, wie die high-risk-9p21.3 haplotyp-untergräbt-Kreislauf-Gesundheit, sondern bieten auch eine neue Möglichkeit, zu studieren und target-gen-regulatorischen Netzwerken weit beteiligt koronaren Herzkrankheit.“