Airless-worms: Eine neue Hoffnung gegen resistente Parasiten: Durch die Ausrichtung auf eine ungewöhnliche Ableger der Wurm Stoffwechsel, Forscher suchen, um zu kämpfen eine wichtige Globale Gesundheitsproblem

Über eine Milliarde Menschen, darunter 880 Millionen Kinder sind infiziert mit intestinalen Nematoden-Würmer wie Spulwürmer, Hakenwürmer und Bandwürmer, nach der World Health Organisation. Die Infektionen sind besonders Häufig in den Entwicklungsländern aufgrund von Mangel an sauberem Wasser und Hygiene. Wenn Sie unbehandelt bleiben, können Sie verlassen eine dauerhafte Markierung auf die Gesundheit und können auch tödlich sein.

„Wir haben glücklicherweise eine neue Möglichkeit gefunden, Sie zu töten, diese Parasiten ohne Schädigung des menschlichen Organismus“, sagt Andy Fraser, professor für molekulare Genetik in der Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research an der University of Toronto.

„Diese Parasiten stellen eine bedeutende Globale gesundheitsbelastung und so deren Resistenz gegen die verfügbaren Medikamente weiter zu wachsen, so auch die Notwendigkeit, neue Therapien zu entwickeln“, sagt er.

Die Arbeit wurde unter der Leitung von drei Doktoranden, Samantha Del Borrello, Margot lautens zu Folgen und Kathleen Dolan, und in Zusammenarbeit mit Amy Caudy, auch ein professor für molekulare Genetik in der Donnelly Centre. Ihre Ergebnisse sind beschrieben in einer Studie, veröffentlicht online in eLife, eine open-access-Zeitschrift.

Fraser ‚ s team testeten Ihre neue Methode für unpicking, wie Drogen beeinflussen die Bewegung eines nonparasitic Fadenwurm, Caenorhabditis elegans, als stand-in für den Menschen von Forschern auf der ganzen Welt. Aber ein fluke finden, veranlasste Sie, um dieses Labor-Wurm als Modell für Parasiten statt.

Die erste Droge, die Sie versuchte war, Cyanid, weil Ihre Wirkungen sind gut bekannt, und Sie wollten sicherstellen, dass das neue system funktioniert. Cyanid blockiert die Atmung und, wie erwartet, wenn Sie die Labor-Schale mit den Würmern, es schnell gelähmt Sie. Aber zur überraschung der Wissenschaftler, die Würmer nicht sterben. Sie nahm zappelt über, als wäre nichts geschehen, wenn die Droge wurde ausgewaschen 24 Stunden später.

„Unsere Würmer waren deutlich zu tun, etwas ganz anderes als alles, was wir wussten, über die Atmung und andere Tiere“, sagt Del Borrello.

Es stellte sich heraus, dass die Cyanid gemacht die Würmer zu einem anderen wechseln, ungewöhnliche form des Stoffwechsels, die macht Energie ohne Sauerstoff. Diese Art der anaeroben Stoffwechsel wurde bekannt, auftreten, in der parasitäre Würmer, so dass Sie, um zu überleben für längere Zeit im airless-Grenzen der Darm. Anstelle von Sauerstoff, diese Parasiten rewire Ihren Stoffwechsel, um Energie zu produzieren mit einem Molekül namens rhodoquinone, oder RQ.

Entscheidend ist, die Menschen nicht machen, RQ. Das macht es ein perfektes Ziel für die Entwicklung von Medikamenten, weil die Drogen, die selektiv töten die Parasiten, ohne Sie zu berühren, Ihre menschlichen Gastgeber.

Dass betrogen die lab-Wurm in die Herstellung Energie wie ein Parasit, konnte das team nun gelten all die genetischen und molekularen Werkzeuge, die entwickelt wurden, für C. elegans zu beginnen, um herauszufinden, wie das RQ gemacht wird. Dies blieb eine noch offene Frage in ein Feld, das schon kleine Fortschritte seit dem RQ wurde erstmals vor 50 Jahren in parasitäre Würmer, für die solche tools noch nicht vorhanden.

Aber zuerst mussten Sie die Austern. Austern und andere Küsten-Mollusken gehören zu den wenigen Organismen neben den Nematoden, die das produzieren, RQ, wahrscheinlich als eine Anpassung an wechselnde Sauerstoff-Niveaus gebracht, die etwa durch Blatt dreht sich. Weil RQ ist nicht im Handel erhältlich, Dolan musste extrahieren aus den Austern, die Sie gekauft im laden und es verwenden, um die Optimierung der Massenspektrometrie-instrument, die später verwendet wurde, um zu erkennen RQ in worms.

Dann begann die Jagd nach den Verantwortlichen Genen. Sie getestet über 80 verschiedenen mutierten Wurm-Stämme zu finden, bevor man nicht in der Lage, um das Molekül — und damit nicht in der Lage zu überleben in Cyanid –, der angibt, dass das mutierte gen ist erforderlich für die RQ-Biosynthese. Das gen, genannt kynu-1 (sprich: „kai-noo 1′) stellte sich heraus, um code für ein Enzym, das führt einen frühen Schritt in der RQ-Synthese. Dieser Befund umgeworfenen weithin akzeptierte Vorstellungen darüber, wie das RQ gemacht wird. Am wichtigsten ist, er zeigte auch, Ihnen klare Wege zu versuchen, zu blockieren RQ-Synthese mit Drogen.

Del Borello wird nun das testen von tausenden von verbindungen zu Kandidaten, die töten C. elegans , wenn es mit RQ und entwickelt werden könnten zu neuen Medikamenten gegen Parasiten.

„Es ist toll, dass wir herausgefunden, das die Wissenschaft hinter es, aber was mich am meisten begeistert, ist die Suche nach Medikamenten, die gezielt an den RQ-abhängigen Stoffwechsel“, sagt Sie. „Wir haben noch nicht erreicht, der Wendepunkt, ganz noch im Sinne von Resistenzen, aber wir haben auch nicht etwas in der pipeline zu helfen, wenn wir es tun.“

Sie haben bereits mehrere aussichtsreiche Bewerber, die wird als Nächstes getestet werden auf Tiere, wie Mäuse und Schafe, bevor Sie zu Studien an Patienten. Aber selbst wenn ein Medikament für Tiere gefunden werden könnte, würde es helfen, speichern Sie die landwirtschaftliche Industrie, die Milliarden von Dollar geschätzt werden, verloren gehen von niedriger Produktivität, die durch Nematoden-Infektionen bei Nutztieren.

Die aus den Tests der neue Ausrüstung, um der Lösung des Parasiten Stoffwechsel, wie das Projekt stellte sich heraus nahm, überraschte. „Das war überhaupt nicht das, was wir erwarteten, als wir angefangen“, sagt lautens zu Folgen, die Kredite an das gesamte team für Ihren Erfolg. „Dass wir dazu beitragen konnten, ein Feld, dass hat nicht viel gesehen, Fortschritte in vielen Jahren ist ein Zeugnis dafür, wie hart jeder gearbeitet hat Sie mit einer Menge von verschiedenen Perspektiven.“