Eiweißklumpen in ALS Neuronen bieten potenzielles Ziel für neue Therapien

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurologische Erkrankung, die wirkt motorischen Neuronen — die Nervenzellen, die Kontrolle der Atmung und der Muskeln. Unter einem Mikroskop haben Forscher bemerkt, dass die motorischen Neuronen, die von Patienten mit ALS mit übermäßiger aggregation eines proteins namens TDP-43. Da die TDP-43-Proteine stecken in diesen Aggregaten nicht durchführen kann Ihre normale Funktion, die Wissenschaftler glauben, dass dieser Aufbau trägt zu motor neuron degeneration, die Kennzeichen der ALS.

In einer Studie publishing-1. Juli 2019 in Neuron, UC San Diego School of Medicine Forscher fanden heraus, dass eine längere zellulären stress, wie zum Beispiel die Exposition gegenüber Giftstoffen, löst TDP-43-Klumpen im Zytoplasma der menschlichen motorischen Neuronen gewachsen in einem Labor Gericht. Auch nach der stress ist erleichtert, TDP-43 Verklumpung weiterhin ALS motor Neuronen, aber nicht in gesunden Neuronen.

Das team dann gescreent und identifiziert Chemische verbindungen (potenzielle Vorstufen für therapeutische Medikamente), die verhindern, dass diese stress-induzierte, persistierende TDP-43 Akkumulation. Diese verbindungen, die auch erhöhte sich die überlebenszeit von Neuronen, die mit TDP-43-Proteine mit einem ALS-assoziierten mutation.

„Diese verbindungen könnten einen Ausgangspunkt für neue ALS Therapeutika“, sagte senior-Autor Gen Yeo, Doktor, professor an der UC San Diego School of Medicine und Mitglied der Fakultät in der Sanford Consortium for Regenerative Medicine.

Yeo und team, einschließlich ersten Autor Mark Fang, PhD, ein student im Aufbaustudium in Yeo ‚ s lab an der Zeit, generiert der motorischen Nervenzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die hatte umgewandelt worden, aus menschlichen Hautzellen. Zu imitieren, um zelluläre Aspekte der ALS, Sie setzten diese Labor-motorischen Neuronen, die auf Giftstoffe wie puromycin, der betont, die Zellen und führte zu TDP-43-Klumpen.

Normalerweise, TDP-43-Proteine unterstützen die Bearbeitung von Molekülen, den sogenannten boten-RNA, die als genetische Blaupausen für die Herstellung von Proteinen. Aber wenn Sie Klumpen außerhalb der Kern, TDP-43-Proteine können nicht führen Sie Ihre normalen Pflichten und kann eine tiefgreifende Wirkung auf viele zelluläre Funktionen.

Die Forscher untersuchten Tausende von chemischen verbindungen, die für Ihre Wirkungen auf die RNA-protein-aggregation. Sie waren überrascht, dass die verbindungen nicht nur reduziert die gesamte Menge an Verklumpung von bis zu 75 Prozent, aber auch die vielfältigen Klumpen Größe und Anzahl pro Zelle.

Einige der verbindungen getestet wurden Moleküle mit ausgedehnten planaren aromatischen Reste — Arme, die es Ihnen ermöglichen, legen Sie sich in Nukleinsäuren, wie DNA und RNA. TDP-43 muss die RNA binden, um sich ALS assoziierte Klumpen. So, nach Yeo, macht es Sinn, dass eine Verbindung und eine Interaktion mit RNA-würde verhindern, dass TDP-43 aus Verklumpung.

„Während diese Ergebnisse noch geprüft werden müssen, in Modell-Organismen und es ist mehr Arbeit zu tun, bevor eine mögliche Therapie könnte eines Tages getestet werden, in der Patienten,“ Fang sagte, „diese verbindungen, die bereits die Erweiterung unserer toolbox für die Entschlüsselung der Beziehung zwischen RNA-protein-Aggregationen und neurologische Erkrankungen.“

ALS, auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit betrifft mehr als 20.000 Amerikaner. Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen für ALS, weitgehend aufgrund der schlechten Verständnis von, wie die Krankheit initiiert und schreitet auf der molekularen Ebene. Die Krankheit ist immer tödlich.