Intratumorale Heterogenität verantwortlich sein kann für die Chemotherapie-Resistenz bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs

Small cell lung cancer (SCLC) einen Anteil von 14% aller lungenkarzinome, und ist oft schnell resistent gegen Chemotherapie, was zu einer schlechten klinischen Ergebnissen. Die Behandlung hat sich wenig geändert seit Jahrzehnten, aber eine Studie an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center gefunden, dass die Chemotherapie führt zu einer erhöhten Heterogenität innerhalb des Tumors, was zu der Entwicklung von mehreren Resistenz-Mechanismen.

Das Forschungsteam, geführt von Lauren Averett Byers, M. D., associate professor für Thorax – /Kopf-& Hals Medizinische Onkologie, veröffentlichten Ihre Ergebnisse heute in der Natur Krebs. Frühe Ergebnisse wurden auf der American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018 in Chicago.

„Es haben sich bisher nur wenige therapeutische Fortschritte in den vergangenen 30 Jahren, und Platin-basierten Chemotherapie bleibt das Rückgrat der standard der Versorgung. Als Ergebnis, fünf-Jahres-überlebensrate von weniger als 7% über alle Stufen“, Byers sagte. „Die meisten Patienten reagieren gut auf die Platin-Chemotherapie zunächst, aber Rückfall innerhalb von ein paar Monaten. Es gibt keine hoch effektive second-line-Therapien, wenn der tumor erneut Auftritt.“

Das team fand heraus, dass nach der Behandlung SCLC Tumoren schnell entwickeln. Vor der Behandlung SCLC ist weitgehend homogen, mit der gleichen Art von Zellen im gesamten tumor. Innerhalb von Wochen bis Monaten der Behandlung, viele neue und verschiedene Arten von Zellen erscheinen; diese Vielfalt innerhalb des Tumors genannt wird intratumorale Heterogenität.

„Weil Sie am Ende mit einem Krebs, der hat mehrere Resistenz-Mechanismen aktiviert gleichzeitig in unterschiedlichen Zellen, der Krebs wird viel schwieriger zu behandeln,“ Byers sagte. „Einige Zellen können beständig sein, durch einen Mechanismus oder Weg, und andere Zellen, die möglicherweise eine Resistenz durch ein anderes. Behandlung für eine Art von Widerstand wird nur das töten eine Teilmenge von Krebszellen.“

Eine neuartige Methode

Eine Herausforderung im studieren, warum und wie die SCLC chemoresistance tritt auf, ist aufgrund der Tatsache, dass eine Biopsie oder eine Operation nicht erforderlich, um zu bestätigen Krebs-Rezidiv, die für die meisten Patienten. Dies lässt die Ermittler mit einigen SCLC-Proben mit, die zur Durchführung von Genom-und biomarker-Analysen von Medikamenten-resistenten Tumoren.

Zur überwindung der Mangel der wiederkehrenden SCLC-Proben, die das team entwickelt neuartige Erkrankung Modelle durch die Isolation von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) aus einer einfachen Blutprobe. Die Zellen, die unter der Maus ist die Haut, entwickeln Tumoren Vertreter der Patienten, von denen Sie abgeleitet wurden. Diese SCLC-Modelle, die sogenannten zirkulierenden tumor-Zell-xenotransplantaten (CDX), sind einzigartig für jeden Patienten und bieten die Möglichkeit zur Beurteilung der Behandlung das ansprechen auf die Therapie, sowie änderungen, die auftreten können, nach der Therapie.

Die Ermittler durchgeführt, die einzelnen Zell-RNA-Sequenzierung auf 14 CDX-Modelle zu identifizieren, die gen-expression Unterschiede zwischen den einzelnen Zellen von der Chemotherapie-sensiblen CDX-Tumoren im Vergleich zu denen, die bleiben beständig. Sie führte auch single-cell sequencing direkt auf zirkulierende Tumorzellen entnommen aus einem Patienten vor der Behandlung, während der Behandlung und nach dem Rückfall.

„Unseres Wissens ist dies das erste mal in soliden Tumoren, die diese Art von Ansatz wurde direkt auf dem Blut von Patienten-Proben mit RNA-Sequenzierung Analyse von einzelnen zirkulierenden Tumorzellen,“ Byers sagte. „Wir schauten uns die tumor-Modell gewachsen aus den gleichen Patienten in der Einzel-Zell-Ebene vor und nach der Behandlung, und wir sahen die gleiche Zelle, die Vielfalt in der zirkulierenden tumor-Zellen von den Patienten.“

Klinische Implikationen und zukünftige Forschung

Byers‘ lab ist zu Beginn zu studieren, was bewirkt, dass SCLC zu entwickeln und zu entwickeln, intratumorale Heterogenität, um zu sehen, wenn die Entwicklung gestoppt werden kann oder verhindert wird. Klinisch, die Sie hoffen, zu untersuchen, aggressive frühzeitige Behandlung Ansätze, bringen neue Medikamente an Patienten in der Erhaltungsphase der Behandlung, bevor der Krebs kommt zurück. Gegenwärtig werden die meisten klinischen Studien für SCLC registrieren Patienten nach Ihrer tumor wieder Auftritt und hat sich chemoresistant.