Next-generation Sequenzierung, um Präzision Medizin für seltene Stoffwechselerkrankungen

Ein internationales team von Wissenschaftlern aus der Schweiz, Spanien, studiert hat, die genetische basis von aromatase-Mangel, eine seltene Stoffwechselkrankheit, die verhindert, dass die Produktion von östrogenen in den Menschen, entsprechend der neuen Forschung in JCEM (Journal of Clinical Endokrinologie und Stoffwechsel). Die neuesten Studien über die aromatase-Mangel beim Menschen kommen aus der Gruppe der Amit V. Pandey und Christa E. Flück an der Abteilung für Biomedizinische Forschung, Universität Bern, und Pädiatrische Endokrinologie, Universitäts-Kinderklinik Bern, die in Zusammenarbeit mit Laura Audí am Hospital Vall d ‚ Hebron, autonome Universität Barcelona, Spanien. Wissenschaftler fanden die Antworten durch Analyse der DNA-Karte von Patientinnen mit aromatase-Mangel und vergleicht diese mit der DNA der größeren menschlichen Bevölkerung aus verschiedenen ethnischen Gruppen.

„Ergänzung mit Anabolika kannst mehrere verschiedene Wege, so wollten wir wissen, welcher Teil des genetischen Codes wurde geändert in Patienten, um target-Therapien an die richtige Stelle“, schreibt Dr. Amit Pandey, Universität Bern und Inselspital, Universitätsspital Bern, mit Koautoren. „Wir wussten, wir hatten Fälle von genetischen Störungen führt zu aromatase-Mangel, aber wir brauchten, um die genaue Ursache der Krankheit, und die moderne DNA-Sequenzierung hat uns geholfen, es zu finden.“

Bern know-how hilft bei der Lösung eines speziellen Fall

Die Zusammenarbeit mit Genetik-Spezialisten an das Krankenhaus Vall d ‚ Hebron in Barcelona (Laura Audi, Núria Camats und Mónica Fernández-Cancio) und Hospital Universitario La Paz, Madrid (Sara Benito-Sanz), Pandey konzentriert sich auf Patienten mit aromatase-Mangel identifiziert von Dr. Juan-Pedro López-Siguero im Hospital Carlos Haya, Universidad de Málaga, Spanien. Was verursacht die Aufmerksamkeit der Genetiker in Barcelona und Madrid war die Beobachtung, dass die Symptome des Patienten von aromatase-Mangel, aber, wenn das gen für die aromatase (CYP19A1) wurde sequenziert, keine Mängel festgestellt.

Durch die Nutzung von next-generation-sequencing-Technologie, die gleichzeitig blickt auf Milliarden von Stücken genetischen code, Spanische Wissenschaftler entdeckten einen Fehler im gen für Cytochrom-P450-oxidoreduktase (POR). Labor für Pädiatrische Endokrinologie in Bern, Schweiz, ist weltweit führend bei Stoffwechselerkrankungen, verursacht durch Mutationen im POR.

Die Schweizer und Spanische teams zusammengeschlossen, und Sie zu finden, wie die aromatase-Mangel wurde verursacht durch einen defekt in der POR-gen. Amit Pandey wurde die Untersuchung der POR-gen für viele Jahre und wusste, dass die aromatase-Aktivität zu produzieren östrogene erfordert Energieversorgung von POR und hatte die Systeme zur Messung der Auswirkungen von änderungen im POR auf die östrogen-Produktion. Dr. Shaheena Shah Niaz, im Labor von Amit Pandey, war in der Lage, um genetisch ändern Sie die POR gene zu duplizieren, den Mangel gefunden, in der Patienten und verwendete E. coli-Bakterien im Labor zu produzieren, die eine Kopie der POR-Enzym Abgleich der genetischen Sequenz des Patienten.

Wissenschaftler in Bern konnten zeigen, dass POR gemacht mit dem genetischen code des Patienten verloren hatte die meisten seiner Fähigkeit, Energie zu liefern, um das Enzym aromatase. Daher, sogar mit einem richtigen Enzym aromatase, der patient konnte nicht ausreichenden Produktion von östrogenen. Lernen Sie die genauen metabolischen Schritt, wo die aromatase-Mangel war Ursprung aus, können die ärzte leiten die Therapie sehr genau und verhindern, dass Nebenwirkungen im Zusammenhang mit steroid-Supplementierung. Die Studie demonstriert die leistungsstarke Diagnose-Fähigkeit der next-generation-sequencing-Technologien.

Unterstützung der Forschung in Afrika und Indien

Das Bern-team erweitert Ihr Studien suchen mehr Patienten mit aromatase-Mangel aus Afrika und Indien und nannte die genauen Ursachen für genetische defekte verantwortlich für den Verlust von östrogen-Produktion. Diese Ergebnisse gemeldet wurden, JES (Zeitschrift der Endocrine Society), und vor kurzem diskutiert worden, die in PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten von Amerika). Die Zusammenarbeit mit den Wissenschaftlern in Bern, Schweiz, erlaubt die Verwendung von erweiterten Diagnose-und assay-Technologien nicht verfügbar in den lokalen Krankenhäusern, die highlights und die Rolle der internationalen Zusammenarbeit in der Diagnose und Therapie seltener Stoffwechselstörungen.

Variationen von POR Häufig in bestimmten Populationen

Das research-team von Pandey und Flück ist auch das Studium der genetischen Mutationen im POR, die dazu führen, dass andere Erkrankungen, wie angeborene Nebennieren-Hyperplasie, eine gemeinsame vererbte Erkrankung, wirkt sich auf eine große Anzahl von Menschen jedes Jahr. Pandey betont den Wert von translational medicine in seiner Forschung. Aus seiner bisherigen Arbeit, Pandey wusste, dass der POR gene im Menschen hat viele Variationen, und einige Populationen führen bestimmte Mutationen in einem größeren Ausmaß als andere.

Das Labor von Gianfranco Gilardi Giovanna Di Nardo an der Universität von Torino, Italien, studiert hatte, eine häufige Variante des Enzyms aromatase, das war überwiegend in der Süd-Ost-asiatischen Bevölkerung. Die Wissenschaftler in Bern und Turin zusammengetan, um zu überprüfen, was ist, wenn die gleiche Person hat eine alternative in form von sowohl die POR und aromatase-Gene. Durch die Vorbereitung der Variationen von POR und aromatase-Proteine basierend auf genetischen Veränderungen in der Süd-Ost-asiatischen Bevölkerung, die Wissenschaftler konnten zeigen, dass ein Zinseszinseffekt kann gefunden werden, wenn es eine änderung in POR und aromatase-Gene zur gleichen Zeit. Diese Ergebnisse wurden in JSBMB (Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology).

Die macht der Genomik für Präzisions-Medizin

Einige der Variationen in der POR-gen sind Recht Häufig in bestimmten Bevölkerungsgruppen, so Pandey berät Blick auf änderungen im POR-gen, wenn ein Mangel in anderen Genen, die abhängig von POR ist identifiziert. Mit der Kraft der whole-genome-Sequenzierung zur Verfügung zu haben, ist es Zeit, sich von den Theorien der monogenen Erkrankungen, wie einzelne Patienten, die in der Welt sind nicht die gleichen in Ihrer genetischen Zusammensetzung, sagt Pandey. „Alle Menschen haben sehr ähnliche Gene, aber immer noch möglicherweise bis zu einer Millionen oder mehr Unterschiede in Ihrem genetischen code, auch zwischen einer Tochter und Ihrer Mutter, so dass, wenn wir herausfinden, was genau die Ursachen einer Krankheit, dann präzise Therapien verwendet werden können, die maßgeschneidert sind für die individuellen Patienten“, Pandey sagte. „Wir sehen jetzt die Kraft der Genomik zugeschnitten für den Einsatz in der Präzisions-Medizin, so dass die Gestaltung von spezifischen Behandlungen für einen Patienten nach Ihrer genetischen make-up.“