Hohe Dosen von 60-plus-jährige chemo-Medikament gefunden Sporn Angriff des Immunsystems auf Lymphom

Mehr als 60 Jahren britischer Arzt Denis Parsons Burkitt-Lymphom und seine Mitarbeiter erreicht einer der signal-Erfolge in der Krebs-Medizin, wenn Sie geheilt Kindern in sub-Sahara-Afrika mit einer form des Lymphoms, die durch Behandlung mit hohen Dosen von Chemotherapie-Medikament Cyclophosphamid. Nun, Dana-Farber Cancer Institute-Forscher haben gezeigt, dass das traditionelle Verständnis von der Droge Wirkmechanismus ist nicht vollständig.

In einem Artikel In der heutigen Ausgabe der Zeitschrift Cancer Entdeckung, die Forscher zeigen, dass hohe Dosen von Cyclophosphamid nicht nur töten Krebszellen direkt, als bekannt wurde, sondern auch die spur ein Angriff des Immunsystems auf die Zellen. Die Entdeckung löst langjährige Fragen über, wie Cyclophosphamid und anderen alkylierenden Substanzen—zu den ältesten und am weitesten verbreiteten Arten von Chemotherapie—Arbeit, und deutet auf eine neuartige Weise, den Funken ein Immunsystem-Angriff auf bestimmte Krebsarten.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass bei hohen Dosen, Cyclophosphamid und andere alkylierungsmittel verwischen die Linie zwischen Chemotherapie und Immuntherapie,“ sagte Dana-Farber David Weinstock, MD, senior-Autor der Studie. „Diese Ergebnisse bieten Einblicke in, wie die Umstellung auf die wichtigsten Zellen des Immunsystems zu ergänzen, die vorhandenen Therapien.“

Cyclophosphamid wurde nur der achte anti-Krebs-Medikament zu geben Sie die standard-Therapie-wenn es genehmigt wurde von der US Food and Drug Administration im Jahr 1954. Es wurde eine Säule der Krebstherapie nach dem Burkitt-Lymphom und anderen hohen Dosen zu heilen Kinder mit dem, was ist jetzt bekannt als Burkitt-Lymphom—die hatten eine 100% Sterblichkeitsrate in der Zeit—manchmal mit nur einer Dosis. Cyclophosphamid und andere alkylierungsmittel sind jetzt verwendet bei niedrigeren Dosen für die Behandlung vieler Arten von Krebs, darunter Brust -, Eierstock-und pädiatrischen Krebserkrankungen.

Alkylierungsmittel Arbeit durch das anbringen von chemischen Komponenten, so genannten alkyl-Gruppen, um Krebszellen DNA, was zu Brüchen in den DNA-Molekül. Der Schaden untergräbt die Zellen, mit der Fähigkeit zu duplizieren Ihrer DNA und letztlich zu teilen.

Im Laufe der Jahre, Hinweise aufgetaucht sind, dass es mehr um die Drogen “ Wirksamkeit als DNA schädigen. Die Forscher entdeckten zum Beispiel, dass, während hohe Dosen sind viel effektiver gegen bestimmte Krebsarten als niedrige Dosen, Sie verursachen in etwa die gleiche Menge DNA-Schäden, was darauf hindeutet, dass etwas anderes ins Spiel kommt bei hohen Dosen. Sporadische Daten wies auf das Immunsystem.

Ein weiterer Hinweis kam aus der Pathologie Studien von Burkitt-Lymphom-Gewebe. „Burkitt-Lymphom und anderen high-grade-Lymphomen mit rearrangements in das MYC-gen haben ein „Sternenhimmel“ Aussehen unter dem Mikroskop, mit einer großen Anzahl von Makrophagen [eine Art von Immunsystem Zelle] verteilt die Lymphom-Zellen,“ Weinstock bemerkte.

In der neuen Studie, die Ermittler konzentrierten sich auf die Wirkung von hohen Dosen von Cyclophosphamid auf Makrophagen—Zellen, die unter den richtigen Bedingungen, Essen infizierten Zellen oder Zellen, die in den Prozess des Sterbens. In Maus-Modellen mit implantierten menschlichen Lymphom-Gewebe, zeigten die Forscher, dass hohe Dosen der Droge, aber nicht die normalen Dosen, die beschädigt tumor-Zellen in einer Weise, die stark betonte die Lymphom-Zellen. Die gestressten Zellen reagiert durch Sekretion von Zytokinen, die Stoffe, die Sie beschwören, Makrophagen fressen den tumor-Zellen.

Die Wissenschaftler werteten Tausende von diesen Makrophagen zu bestimmen, welche Gene aktiv waren, oder ausgedrückt, in jedem von Ihnen. Sie fanden, dass eine Teilmenge, die drückt der Proteine CD36 und FcgRIV, hat eine besonders unersättlichen Appetit für gestresste Lymphom-Zellen. Als „super-Makrophagen,“ verschlingen Sie-Lymphom-Zellen, Weinstock sagte.

Obwohl hohe Dosen von Cyclophosphamid und anderen alkylierenden Substanzen kann zu toxisch für Patienten mit anderen Krankheiten als Burkitt-Lymphom, Forscher untersuchen die Agenten, die mimik, Ihre Fähigkeit, stress-Krebs-Zellen, aber mit milderen Nebenwirkungen.